La serie arranca cuando una bola de luz abruptamente cambia su curso y pone rumbo hacia la Tierra, lo que desata el pánico y la angustia, temiendo una probable catástrofe de dimensiones desconocidas, pero contra todo pronóstico, este cometa no impacta contra la superficie del planeta sino que aminora su velocidad y se posa sobre las aguas de un lago de la costa noroeste. De repente, 4400 personas emergen de una cegadora luz blanca, gente de diferentes edades y modos de vida, y que se presumían muertos o desaparecidos y que están completamente sin memoria de lo que les ha pasado. Cada uno de ellos ha estado apartado de sus vidas desde un par de meses a varias décadas, pero no han envejecido ni un solo día.
Aunque no es inmediatamente evidente, pronto se descubre que estas 4400 personas han regresado con una serie de poderes especiales y sin apenas darse cuenta comenzarán a exhibir habilidades que incluyen una fuerza sobrehumana, poderes curativos o la clarividencia. Ansiosos por recuperar los recuerdos de su pasado y reunirse con aquellos que dejaron atrás, dos mundos diferentes colisionan ya que estas 4400, aclimatadas a vivir en épocas pasadas, se ven obligados a afrontar los nuevos retos de vivir en el presente, un mundo que les adora y les teme a partes iguales.
Sin tener claro como afectará estos eventos al mundo, el gobierno comienza a investigar a estas 4400 personas para intentar juntar piezas que les permitan saber dónde han estado y por qué han regresado, ya que muy pronto se hace evidente de que su presencia amenaza con cambiar a la raza humana de forma nunca vista hasta entonces. Esta investigación la lleva a cabo una agencia federal vinculada a la Seguridad Nacional llamada NTAC (Comité de Evaluación de Amenazas Nacionales), encabezada por Tom Baldwin (Joel Grestch, Abducidos) un agente investigador y Diana Skouris (Jacqueline McKenzie, Deep Blue Sea), una biomédico. Aunque la vinculación del caso con Tom es algo personal, ya que su sobrino es uno de los retornados, y si no fuera por él, su hijo, en coma desde que su primo fue abducido, habría sido raptado también. Completando su investigación caso a caso, Tom y Diana irán intentando arrojar algo de luz a este extraño misterio que tiene al país completamente revolucionado.
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